W jaki sposób endokannabinoid 2-AG może zmniejszać objawy autyzmu powiązanego z zespołem łamliwego chromosomu X

[Macky]

Cytat

 

Autyzm to szerokie określenie obejmujące szereg specyficznych upośledzeń umysłowych i fizycznych, których przyczyną mogą być rozmaite wady genetyczne. Jedną ze znanych przyczyn autyzmu jest zespół łamliwego chromosomu X (FXS), który dotyka 0,4–0,8 na 1 tys. mężczyzn i 0,2–0,6 na 1 tys. kobiet, przy czym objawy mogą różnić się od łagodnych po ciężkie.

 

Zespół FXS powiązany jest z mutacją genu „upośledzenia umysłowego zespołu łamliwego chromosomu X” (FMR1) występującego na tym chromosomie, co tłumaczy rozbieżność w liczbie przypadków w populacji kobiet i mężczyzn. Gen FMR1 odpowiada za ekspresję białka FMRP, które ma zasadnicze znaczenie w rozwoju układu nerwowego (odgrywa także ważną rolę w zdrowym dojrzewaniu płciowym). Prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji w rzeczywistości jest wyższe u kobiet, jednak drugi chromosom X zwykle pełni rolę substytutu dla dotkniętego genu, powodując hamowanie penetracji (prawdopodobieństwa ekspresji przez gen asocjacji z danym fenotypem) zmutowanej wersji, a objawy często są łagodne lub wręcz niedostrzegalne. W przypadku mężczyzn, brak drugiego chromosomu X oznacza, że gdy jest on dotknięty, penetracja siłą rzeczy będzie bliska 100%.

 

Jak przebiega ekspresja genu FMR1

Ekspresja zmutowanego genu FMR1 przejawia się jako szereg cech fizycznych, takich jak płaskostopie, pociągła twarz, nadmierna ruchomość w stawach czy odstające uszy. Do objawów psychospołecznych należy: niskie IQ (przeciętnie na poziomie 40 u mężczyzn, u których gen jest całkowicie „wyłączony”), lęk społeczny, ADHD, nadpobudliwość, nieprawidłowości układu rozrodczego, a także szereg zachowań i ruchów, takich jak trzepotanie rękami czy mowa powtarzalna. Osoby cierpiące na zespół FXS często narażone są na rozmaite powikłania chorobowe, m. in. zapalenie zatok, leniwe oko, zapalenia ucha czy nawet ataki padaczkowe. U populacji żeńskiej z jednym zdrowym chromosomem X, łagodzącym działanie zmutowanej kopii, objawy są zwykle znacznie łagodniejsze, np. iloraz inteligencji nieznaczne poniżej średniej i drobne problemy rozwojowe.

 

Obecnie nie opracowano jeszcze zatwierdzonej lekoterapii w przypadku FXS, a w chorobie tej zwykle zaleca się stosowanie terapii i programów behawioralnych. Jednak naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Irvine odkryli, że związek z grupy endokannabinoidów, 2-arachidonyloglicerol (2-AG), zdolny jest do znacznej poprawy zachowania, zwiększenia reaktywności i obniżenia poziomu lęku, czego dowiedziono w testach na myszach zmodyfikowanych genetycznie, by wykazywały objawy FXS.

 

Warto zaznaczyć, że poziomu molekularnej precyzji wymaganej do przeprowadzenia tych niezwykle złożonych i delikatnych procesów nie udałoby się osiągnąć poprzez zwykłe spożycie konopi. Fitokannabinoidy nie są specjalnie dopasowane do wymogów eukariotycznego układu endokannabinoidowego, pomimo panującego powszechnie błędnego przekonania dotyczącego różnic między fitokannabinoidami – występującymi w roślinach – a endokannabinoidami, naturalnie produkowanymi przez organizm ludzki i zwierzęcy. Endokannabinoidy (i w coraz większym stopniu ich syntetyczne odpowiedniki) są znacznie bardziej wyspecjalizowane pod kątem swoich wyjątkowych funkcji fizjologicznych i wywołują mniej skutków ubocznych w organizmie.

 

Za pośrednictwem wysoce złożonych procesów, FXS hamuje dendryty, przypominające drzewo struktury nerwowe – w których każda „gałązka” (prawidłowo zwana „wyrostkiem”) kończy się synapsą – kontrolujące poruszanie się neuroprzekaźników przenoszących informacje. Zahamowanie powoduje efekt domina w hipokampie, który odpowiada za nawigację przestrzenną i pamięć, oraz w móżdżku, który z kolei kontroluje ruch, poznawanie i regulację reakcji lękowych i przyjemności. U myszy dzikiego typu zaburzenie to zwykle przejawia się podwyższonym poziomem lęku i aktywności ruchowej, a także zwiększoną tolerancją na otwarte przestrzenie (nie jest to typową cechą myszy umożliwiającą przetrwanie). Naukowcy przyjęli hipotezę, zgodnie z którą wprowadzenie podwyższonych poziomów endokannabinoidu 2-AG do dotkniętej tkanki mózgowej z czasem zminimalizuje skutki brakującego białka. Ze zdumieniem zaobserwowali znaczną poprawę u myszy, która nastąpiła w ciągu zaledwie kilku godzin.

 

2-AG w dendrytach nerwowych

W hipokampie, niezbędne białko, jakim jest FMRP, występuje głównie w dendrytach wystających z ciała komórki nerwowej. Błony po każdej ze stron połączenia synaptycznego, gdzie komórki „komunikują się” w niewielkiej odległości, pokryte są białkami receptorów neuroprzekaźnikowych, powszechniej znanych jako receptory. Umożliwiają one przesył informacji poprzez neuroprzekaźniki. Wadliwy gen FMR1 wyłącza produkcję FMRP, która odpowiada za neuralne sygnalizowanie i transport informacyjnego RNA (mRNA), jak również za syntezę rozmaitych białek podstawowych. Wynikający z tego brak FMRP poważnie upośledza zdrową czynność synaptyczną.

 

2-AG i receptor mGluR-5

Jednym z receptorów, na którego oddziałuje wyciszenie genu FMR1 jest metabotropowy receptor glutaminianergiczny 5 (mGluR-5), którego aktywacja jest hamowana redukcją w przekazywalnym mRNA na połączeniu synaptycznym. Z drugiej strony połączenia receptor CB₁ zostaje również dotknięty, ponieważ odbiera obniżony ładunek 2-AG. Receptor mGluR-5 jest początkowo stymulowany przez glutaminian, a stymulacja ta powoduje wzrost kolejnego białka (znanego jako DGLα). Wzrost DGLα zwiększa z kolei poziom 2-AG w synapsie.

 

 

Na powyższym wykresie, receptor mGluR-5 w obu przypadkach działa prawidłowo, doprowadzając glutaminian do FMRP. Po lewej stronie, brak FMRP zapobiega przepływowi polirybosomów (białek transportujących mRNA) do cząsteczek DGLα na błonie, które z kolei nie są zdolne do produkcji wymaganych poziomów 2-AG niezbędnych do aktywacji receptora CB₁.

 

Aby 2-AG pozostał na stabilnym poziomie i był zdolny do wykonywania swoich zasadniczych funkcji metabolicznych, jego tempo rozkładu (tempo, w którym wchodzi w reakcję z innymi białkami w celu formowania nowych związków chemicznych) musi być niskie lub nieistniejące. W poprzednim badaniu wykazano, że rozkład 2-AG następuje w dużej mierze (~85%) w wyniku działania białka lipazy monoacyloglicerolowej (MAGL), enzymu, który jest kontrolowany przez gen MGLL. Dlatego też hamowanie genu MGLL obniża poziom białka MAGL występującego w dendrytach i w ten sposób obniża tempo rozkładu 2-AG. W 2009 r. odkryto, że inne białko (JZL184) bezpośrednio hamuje gen MGLL, drastycznie zmniejszając ekspresję MAGL i powodując w odpowiedzi wzrost poziomów 2-AG u myszy testowych. Myszy potraktowane białkiem JZL184 wykazywały podwyższoną ekspresję 2-AG i to w ciągu zaledwie sześciu godzin i osiągały lepsze wyniki w testach labiryntu, które obejmowały ocenę lęku i tolerancji na otwarte przestrzenie.

 

Te wyniki, choć zachęcające, będą wymagały dalszych badań przed opracowaniem i wprowadzeniem na rynek lekoterapii dla osób cierpiących na autyzm. Istnieje prawdopodobieństwo, że takie badania zostaną wkrótce podjęte, biorąc pod uwagę względnie wysoką liczbę chorych na zespół FXS i obecny brak leku. Jednak nie oczekuje się, że opracowanie terapii skierowanej na człowieka doprowadzi do powstania leku absolutnego, a raczej do uzyskania metod polepszających stan pacjenta, co pozwoli osobom cierpiącym na zespół FXS utrzymywać normalne kontakty towarzyskie i zwiększać swoją niezależność w życiu codziennym.